در اواسط خلافت عثمان ،روابط عایشه با خلیفه به تیرگی گرایید و علت این امر کوشش بی حد عثمان در جایگزینی خویشان اموی خود به جای دیگران بود. و این امر افزون بر این که شخصیت اجتماعی غیر امویان را فرو می آورد ، راه را برا خلافت طلحه که از بنی امیه نبود دشوار کرد.
طلحه پسر عموی ابوبکر بود که از سال ها در کمین به دست آوردن خلافت به انتظار نشسته بود و بزرگ ترین حامی او عایشه شناخته می شد.
عایشه همسر جوان پیامبر صلی الله علیه و آله ،دختر خلیفه اول و زنی بسیار زیرک و فرصت سنج بود. او همواره عثمان را به نعثل تشبیه میکرد و میگفت : این نعثل را بکشید که کافر شده است. (921)
مردم با تکیه بر همین جمله ،عثمان را مردی یاد میکردند که از دین خارج گشته و در اثر پیری ، کارهای نسنجیده انجام می دهد.
ابن ابی الحدید می نویسد : استادم ابویعقوب می گفت : حریص ترین مردم به کشتن عثمان ،عایشه بود که مردم را به کشتن او تشویق می کرد. (922)
نمی توان انکار کرد که درگذشت ابوبکر و احتمال همدستی تنی چند از اطرافیان او برای مسموم کردن وی ، و کوشش عثمان برای جانشین شدن عمر ، طلحه و عایشه را به انتقام از عثمان واداشته باشد. همکاری صمیمانه عثمان با عمر بن خطاب سبب شد که پس از حکومت ده ساله عمر،به مدت دوازده سال ،خلافت از خاندان ابوبکر که از طایفه تیم بود دور گردد و انتظار طلحه - که از همین طایفه است - طولانی شود.
در رویداد کشته شدن عثمان ،عایشه در مکه بود. پس از پایان اعمال حج رهسپار مدینه شد.در نیمه راه که از کشته شدن عثمان و بیعت مهاجران با علی علیه السلام اطلاع پیدا کرد به قدری آشفته و اندوهگین شد که آرزوی مرگ کرد و از همان جا به مکه بازگشت و می گفت : عثمان مظلوم کشته شد. به خدا سوگند ، من به خونخواهی او قیام می کنم.در آن حال ، مردی که خبر کشته شدن عثمان را به وی اطلاع داده بود به او گفت : تو تا دیروز مردم را به کشتن خلیفه دعوت می کردی و می گفتی که وی کافر شده است ، چطور امروز او را مظلوم می خوانی ؟!عایشه گفت : انقلابیان نخست او را توبه داده اند و آن گاه کشته اند. (923)
اما درباره نقش معاویه در کشته شدن عثمان ،می توان به نامه ابن عباس اشاره کرد که در آن آمده است
به خدا سوگند ، تو در کمین مرگ عثمان و خواهان نابودی او بودی و مردم را از یاری او بازداشتی. نامه و استمداد و فریاد خواهی او به تو رسید ولی به آن اعتنانکردی ، در حالی که می دانستی مردم تا او را نکشند رهایش نمی کنند. اگر عثمان مظلوم کشته شده است ، بزرگ ترین ستمگر تو بودی.(924)
در نامه ای از امیر مومنان علی علیه السلام به معاویه چنین نوشته شده است :
زمانی که کوشش تو برای یاری عثمان به نفع او بود از یاری اش کوتاهی کردی و آن گاه که نامش سبب پیشرفت کار تو شد ،فریاد و اعثماناه بلند کردی.(925)
معاویه آن روزی که تشخیص داد از مرده عثمان بهتر می تواند بهره برداری کند تا از زنده او ، و خون زمین ریخته عثمان بیشتر به او نیرو می دهد تا خونی که در رگ های عثمان حرکت می کند ، برای قتل او زمینه چینی کرد و در لحظاتی که کاملا قادر بود کمک های موثری به او بدهد و جلو قتل او را بگیرد ، او را در چنگال حوادث تنها گذاشت. (926)
چنان چه عثمان زنده می ماند و تا توان داشت در راه دوام بنی امیه می کوشید ،حیات سیاسی بنی امیه چنان ننگین و تیره می شد که ادامه آن به دشواری ممکن بود. اما اگر وی با همان اندک موقعیت و آبروی باقی مانده کشته می شد ،برای ایجاد دو دستگی و بهره برداری سیاسی از اختلاف امت، مجال خوبی فراهم می شد. 

921) الفتوح ، ج 1 ، ص 155 ،الکامل فی التاریخ ، ج 3 ، ص 87 ،شرح نهج البلاغه ، ابن ابی الحدید ،ج 2 ، ص 77.
922) شرح نهج البلاغة ، ج 2 ، ص 77
923) تاریخ الامم و الملوک ، ج 5 ، ص 173 ، چاپ بولاق .
924) شرح نهج البلاغه ، ابن ابی الحدید ،ج 4 ، ص 58.
925) نهج البلاغه ، خطبه 22.
926) تاریخ اسلام در آثار شهید مطهری ،ج 2 ، ص 221.